Por qué los "efectos adversos muy raros" asociados a la vacuna de AstraZeneca son esperables e impredecibles



El proceso de desarrollo de medicamentos y la ausencia de biomarcadores de riesgo limitan la detección anticipada de consecuencias que se dan en un caso por cada más de 10.000 personas

El prospecto de cualquier medicamento, hasta el del común paracetamol, incluye una lista de posibles efectos secundarios más larga que la de indicaciones del principio activo. Se clasifican según la gravedad de los mismos y la tasa de recurrencia: desde los "muy frecuentes", que se registran en uno de cada 10 pacientes, a los "muy raros", detectados en uno de cada 10.000 enfermos o más. Entre estos últimos se encuentran los 222 casos de trombosis reportados hasta la pasada semana en Europa tras la vacunación de 34 millones de personas con el fármaco de AstraZeneca (2,2 casos en 340.000 inmunizados). La investigación farmacológica asume que estas consecuencias "muy raras" son esperables y, en muchos casos, impredecibles e inevitables por los procedimientos del desarrollo de los compuestos y la falta de biomarcadores de un riesgo potencial. Pero los beneficios compensan.

"Hay más posibilidades de sufrir un accidente de tráfico que sufrir un efecto adverso grave con las vacunas", advierte Jesús Rodríguez Baño, investigador de la Universidad de Sevilla (US) y parte del grupo de la Agencia Europea del Medicamento (EMA por sus siglas en inglés) que ha evaluado la seguridad de la vacuna. La especialista en Farmacología Clínica de la Universidad de Málaga (UMA) Encarnación Blanco añade: "Los efectos secundarios adversos de la mayoría de los medicamentos son superiores a los detectados en las vacunas y el riesgo de trombosis en enfermos de covid también es mayor que en los vacunados". Según la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia, en los pacientes en UCI alcanza a entre un 20% y un 25 % de los casos; en los no críticos, al 5%; y entre los enfermos leves, al 1%.

Inevitables
Los efectos adversos se tienen en cuenta desde las primeras fases de investigación, pero a pesar de todas las cautelas, algunos son inevitables. Un medicamento es una complejísima receta bioquímica cuya composición no puede ser universalmente inocua. "No existe ninguno que no tenga efectos secundarios, salvo los compuestos homeopáticos, que no sirven para nada", explica Rodríguez Baño, también investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla. La razón es que cada cuerpo es un mundo circunstancial y responde de forma particular a los fármacos.

En este sentido, todas las dosis de cualquier fórmula de inmunización implican posibles consecuencias raras y poco frecuentes. "Las declaraciones de efectos adversos son más numerosas con otras vacunas que con la de AstraZeneca", explica el investigador de la US. Pero, según insiste Rodríguez Baño, "el beneficio es muy superior al riesgo de los efectos adversos". Un ejemplo de la importancia de tener en cuenta esta relación entre peligros potenciales y ventajas es la vacuna contra la viruela. Por cada millón de personas tratadas con el fármaco, entre 14 y 52 podrían tener una reacción que pone la vida en riesgo. Sin embargo, la generalización de este medicamento ha permitido que la Organización Mundial de la Salud haya declarado erradicada la enfermedad.

Imprevisibles
Los efectos de los compuestos se tienen en cuenta desde el primer momento de su desarrollo, pero Blanco advierte que es "imposible predecirlos todos". En la fase de investigación preclínica se analiza la toxicidad en animales que, según explica la farmacóloga, "es buena y da pistas, pero no permite establecer una regla". "Sí ayuda a descartar y miles de moléculas caen en esta fase", comenta.

La fase de investigación preclínica es buena y da pistas, pero no permite establecer una regla
Encarnación Blanco, especialista en Farmacología Clínica de la Universidad de Málaga
Las siguientes pruebas, con un número bajo de voluntarios sanos, aporta nuevos datos, pero tampoco permite determinar los efectos en personas con ciertas patologías o con circunstancias vitales específicas. Es a partir de las siguientes fases, con más personas de distintas características, cuando se va dibujando el mapa más preciso.

En el caso de algunos fármacos oncológicos, según explica Blanco, es más previsible el efecto porque se conoce su toxicidad, pero se utilizan en enfermos que no han respondido a otros tratamientos.

Probables
La clave está en la cuarta fase del desarrollo de los medicamentos, cuando, en el caso de las vacunas contra la covid, la inmunización alcanza a millones de personas. En este momento, la fórmula de detección es mantener en alerta a los mecanismos de farmacovigilancia, el sistema de notificación de eventos adversos tras la inmunización (Adverse Events Following Inmunisation). Este protocolo supone, según explica Rodríguez Baño, "que los médicos tienen que comunicar cualquier efecto, hasta un tropiezo, esté o no relacionado con la vacuna". Incluso los propios pacientes pueden notificar por su cuenta un síntoma, añade Blanco.

La acumulación de declaraciones puede indicar si hay una vinculación causal (un efecto provocado por el fármaco) o solo temporal, cuando se produce al mismo tiempo pero sin relación directa. Este análisis permite ver si la tasa de aparición de un determinado síntoma es similar a la que se daba antes de la aplicación generalizada de la vacuna, algo difícil de seguir durante las fases de ensayos clínicos previas porque el número de vacunados es insuficiente para obtener una imagen precisa de la recurrencia.

Los efectos muy raros, los que se registran en uno de cada 10.000 pacientes, son difíciles de detectar en la fase tres por la insuficiencia de la muestra. En el caso de AstraZeneca, en este periodo se estudiaron a 11.636 personas y se sumaron datos de otras 23.745 inmunizadas durante cuatro pruebas realizadas en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica.

Ausencia de biomarcadores
Tanto Blanco como Rodríguez Baño coinciden en que no existen biomarcadores de riesgo, sustancias que anticipen una incompatibilidad biológica o un proceso fisiológico inesperado. "Pero sí se dan signos a vigilar", aclara la farmacóloga.

Hasta después de la aplicación del tratamiento es difícil establecer, por ejemplo, una relación entre un efecto adverso y condicionantes genéticos. Es el caso del metamizol, el principio del popular Nolotil y para el que se ha detectado una especial sensibilidad de las personas de origen británico y escandinavo.

A partir de determinar la relación causal entre un efecto y la administración de un medicamento, se investiga la explicación patológica y cómo evitar la consecuencia adversa.

Sistema de vigilancia
Pese a las condiciones que hacen impredecibles e inevitables los esperables efectos secundarios muy raros, todos los científicos coinciden en señalar que el sistema de seguimiento funciona. Cada comunidad cuenta con un centro de farmacovigilancia en permanente contacto con la Agencia Española del Medicamento que, a su vez, se comunica con la EMA. "Está muy bien articulado", afirma Blanco.

La singularidad de la pandemia ha hecho que algo habitual, como un efecto secundario, se convierta en un episodio relevante que ha alterado la estrategia de inmunización de todo el mundo. Se ha unido la peculiaridad de los casos detectados en personas menores de 60 años, especialmente mujeres, sin factores de riesgo asociados. La EMA mantiene la alerta, pero no hay alarma. "Se seguirá investigando y monitorizando", asegura Rodríguez Baño.

Ian Douglas, profesor de Farmacoepidemiología de la London School of Hygiene and Tropical Medicine, coincide: "Es impresionante ver los sistemas de vigilancia de la seguridad de las vacunas en toda Europa funcionando a tal velocidad, con gran rigor y transparencia". "Seguiremos descubriendo más sobre estos coágulos raros [la trombosis asociada a la vacuna de AstraZeneca] y es posible que veamos nuevas alertas de seguridad con cualquiera de las vacunas. Esta es la naturaleza de todos los medicamentos eficaces; sus efectos secundarios más raros solo emergen cuando los usamos a gran escala", concluye en una declaración a Science Media Centre.

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